แม่น้ำมูล เป็นลำน้ำใหญ่เพียงสายเดียวบนที่ราบสูงแห่งนี้ นับว่าเป็นเสมือนเส้นโลหิตใหญ่ที่หล่อเลี้ยง พื้นที่ดินทรายอันกว้างขวาง ต้นน้ำเกิดจากทิวเขาสองทิวด้วยกันคือ ทิวเขาหินแกรนิต ในทิวเขาสันกำแพง เป็นทิวเขาที่เชื่อมทิวเขาดงพระยาเย็นกับทิวเขาพนมดงรัก ทิวเขานี้จะกั้นลำน้ำมูลไว้ทางด้านทิศตะวันออกของภาคตะวันออกเฉียงเหนือ อีกทิวเขาหนึ่งคือทิวเขาหินปูน ซึ่งทอดตัวขนานอยู่ทางด้านตะวันออก ต้นน้ำของลำน้ำมูลอยู่ในเขต อำเภอครบุรี จังหวัดนครราชสีมา แล้วไหลไปทางทิศตะวันออกเฉียงเหนือ ผ่านอำเภอโชคชัย แล้วมีลำพระเพลิงไหลมาบรรจบทางฝั่งตะวันตก ผ่านอำเภอท่าช้าง อำเภอพิมาย โดยมีลำเชิงไกรไหลมาบรรจบก่อนถึงอำภเภอพิมาย เมื่อไหลผ่านอำเภอพิมายแล้วมี ลำจักรราชไหลมาบรรจบ จากนั้นไหลไปทางทิศตะวันออกเฉียงเหนือ ผ่านเขตอำเภอท่าตูม มีลำปลายมาศ และสตึงเปรี๊ยะซีไหลมาบรรจบ จากนั้นไหลผ่าน จังหวัดศรีสะเกษ มีห้วยระวี และห้วยทับทันไหลมาบรรจบ แล้วไหลผ่านอำเภอเมืองอุบล ฯ โดยมีลำน้ำชีไหลมาบรรจบก่อนถึงจังหวัดอุบล ฯ จากนั้นไหลผ่าน อำเภอพิบูลมังสาหาร แล้วไปบรรจบลำน้ำโขงที่บ้านปากมูล อำเภอโขงเจียม จังหวัดอุบล ฯ ในห้วงนี้ลำห้วยต่าง ๆ ไหลมาบรรจบอีกหลายสาย
ตอนใกล้ปากแม่น้ำ คือตั้งแต่ อำเภอพิบูลมังสาหารไปถึงลำน้ำโขง ระยะทาง ประมาณ ๓๔ กิโลเมตร มีเกาะแก่งต่างๆ ขวางลำน้ำมูลอยู่รวม ๑๓ แห่งด้วยกัน แก่งเหนือสุดได้แก่ แก่งสะพือ แก่งเหล่านี้เป็นอุปสรรคต่อการเดินเรือ แต่ก็มีประโยชน์เป็นเสมือนฝายกั้นน้ำในลำน้ำมูล ไม่ให้แห้งไปในฤดูแล้ง หากไม่มีแก่งเหล่านี้กระแสน้ำในลำน้ำมูลจะไหลแรงขึ้น และน้ำจะไหลลงสู่ลำน้ำโขงเร็วขึ้นจนหมดสิ้นในระยะเวลาอันชั่งสั้น
ลำน้ำมูลเป็นลำน้ำสายเดียวในภาคตะวันออกเฉียงเหนือที่หล่อเลี้ยงเกือบทุกจังหวัดในภาคนี้ คือ ๑๒ จังหวัดใน ๑๕ จังหวัด เว้น ๓ จังหวัดคือ สกลนคร นครพนม และหนองคาย ในตอนต้นน้ำจะไหลอยู่ในซอกหิน แล้วจึงขยายกว้างออกไปตามลำดับ ในฤดูแล้งลำน้ำบางตอนจะตื้นเขิน ลุยข้ามได้ความเร็วของกระแสน้ำไม่ใคร่เปลี่ยนแปลง ในฤดูน้ำน้ำจะท่วมที่ลุ่มทั้งสองฟาก ในเขตจังหวัดอุบลราชธานีจะกว้างถึงสองกิโลเมตร และนับตั้งแต่อำเภอท่าช้างจนถึงปากมูล จะมีน้ำตลอดปี ลำน้ำมูลมีความยาวทั้งสิ้นประมาณ ๖๐๐ กิโลเมตร ลำห้วยที่สำคัญของลำน้ำมูลได้แก่
ลำพระเพลิง ต้นน้ำเกิดจากทิวเขาสันกำแพง ไหลมาตามซอกเขาในเขต อำเภอปักธงชัย จนถึงบ้านบุหัวช้าง ตำบลตะขบจึงพ้นจากซอกเขาแล้วไหลขึ้นไปทางทิศตะวันออกเฉียงเหนือ ไปบรรจบลำน้ำมูลที่บ้านบุสะเดา ตำบลตะโพก อำเภอปักธงชัย มีความยาว ประมาณ ๙๘ กิโลเมตร ลำน้ำสายนี้มีน้ำเป็นตอน ๆ ใช้เดินเรือไม่ได้
ห้วยสำราญ ต้นน้ำเกิดจากเขาหินร่อง ทางด้านตะวันตกของอำเภอปักธงชัย ไหลมาบรรจบกับลำพระเพลิง ที่ตำบลลาดบัวขาว อำเภอโชคชัย ใช้เดินเรือไม่ได้
ลำตะคอง ต้นน้ำเกิดจากเขานครนายก เมื่อไหลผ่านทิวเขาไม้จันทน์แล้วก็ไหลผ่าน อำเภอปากช่อง อำเภอสีคิ้ว อำเภอสูงเนิน อำเภอเมืองนครราชสีมา มีความยาวประมาณ ๑๕๕ กิโลเมตร
ลำเชิงไกร หรือลำเชียงไกร ต้นน้ำเกิดจากทิวเขาดงพระยาเย็น ไหลผ่านอำเภอด่านขุนทด อำเภอโพนไทย อำเภอโนนสูง
ลำปลายมาศ ต้นน้ำเกิดจากทิวเขาพนมดงรัก ไหลผ่านอำเภอนางรอง อำเภอลำปลายมาศ อำเภอพิมาย จังหวัดนครราชสีมา ไปบรรจบลำน้ำมูลที่ ตำบลบ้านแปร
ลำพระชี (สตรึงเปรี๊ยะซี) ต้นน้ำเกิดจากทิวเขาพนมดงรัก บริเวณช่องเสม็ด มีความยาวประมาณ ๑๐๐ กิโลเมตร
ห้วยระวี เป็นลำห้วยอยู่ทางด้านตะวันออกของลำพระชี ต้นน้ำเกิดจากป่าบริเวณทิศเหนือของ จังหวัดสุรินทร์ มีความยาวประมาณ ๔๕ กิโลเมตร
ห้วยทับทัน ต้นน้ำเกิดจากทิวเขาพนมดงรัก มีความยาวประมาณ ๑๒๐ กิโลเมตร
ห้วยสำราญ ต้นน้ำเกิดจากทิวเขาพนมดงรัก บริเวณช่องจอม ไหลผ่าน อำเภอสังขะ จังหวัดสุรินทร์ อำเภอขุขันท์ จังหวัดศรีสะเกษ ไปบรรจบลำน้ำมูลทางเหนือ อำเภอเมืองศรีสะเกษ มีความยาวประมาณ ๑๒๖ กิโลเมตร มีห้วยท่าเอกไหลมาบรรจบบริเวณเหนือ อำเภอเมืองศรีสะเกษ ห้วยท่าเอกยาว ๙๐ กิโลเมตร
ห้วยขยุง เกิดจากแควห้วยหา และแควห้วยขยุง ซึ่งเกิดจากทิวเขาพนมดงรัก แควทั้งสองมาบรรจบกันที่ อำเภอกันทารมณ์ จังหวัดศรีสะเกษ ในฤดูแล้งน้ำจะแห้งเป็นตอน ๆ
